癌症免疫细胞治疗专业知识：CAR-T与TCR-T的区别在哪里？

免疫疗程，实际上分为两大类。一种把的特功能性“告诉”免疫酶质，让它们去定位，并致使杀伤；另一种是解除对免疫的环境温度/屏蔽作用，让免疫酶质继续认识酶质，对导致突袭(一般来话说，酶质才会巧妙迷惑，逃脱免疫的监视)。第一种情形，因为要借助机体自身的免疫酶质，因此，目同一时间多为免疫酶质疗程；后一种主要是阻塞被屏蔽的免疫频率，因此，多为小底物用药和抑止体用药，如大家为人所知的PD-1/PD-L1一类，当然，还有其它子类，甚至联合系统会结构设计效果较好。而在第一种情形（免疫酶质疗程）底下，一直是学练成研究的热点。最主要LAK，DC，CIK，DC-CIK，CAR-T，TCR-T，NK，CAR-NK，浸润功能性免疫球酶（TILs）等等。但是经过十数年的学练成研究，大浪淘沙始到金，从同一时间有出新彩作用的是CAR-T，TCR-T这两种酶质疗程分析方法。而LAK，DC，CIK，DC-CIK原则上被假定是单方的，或原则上单方，虽然仍然有一些学练成界在艰苦学练成研究DC就其的疗程解决方案。而NK，CAR-NK，TIL等核心技练成还有待早熟，有待实质性不断完善。

目同一时间有三种适用现像T酶质的过继酶质疗法(Adoptive cellular therap,ACT)恰巧朝着注册核准的方向行进（平面图1）。浸润功能性免疫球酶（TILs）虽发展缓慢，但数十年来一直飞跃，最近一项针对转移功能性癌症的国际III期随机次测试之前启动（），这项学练成研究同一时间后随之而来十多年，再次结果还是不太好的，不管在患还是依然求生存方面，TILs都是有效功能性的。那么，什么是CAR-T和TCR-T呢？CAR-T（Chimeric Antibody Receptor Engineered T Cell）和遗传物质重写的T酶质抗原（Gene Modified TCR）。事实上，遗传物质重写的T酶质抗原核心技练成的开发也之前有相当稍长的历史。这两种核心技练成的一个相同之处在于通过遗传物质翻修的意图大幅提颇高T酶质抗原对抗原肺癌症酶质抑止原的辨别技能和猛攻技能。因此也都统称做“T酶质抗原继续定向”核心技练成（Tcell receptor redirection）。但两者所适用的分析方法是各不相同的。共约通点抑止原抗原T酶质核心技练成（CART）以及T酶质抗原（TCR）共约通点改进型T酶质（TCR-T）作为当同一时间过继功能性酶质回输疗程ACT核心技练成两大最新近的免疫酶质核心技练成，因其必须强调抗原抗原基因强调辨别抗原的酶质如酶质，受到最常的关心和学练成研究，从最开始的基础免疫学练成研究发生变化为医学系统会结构设计。基于合成生物学，免疫学，遗传翻修核心技练成，使得合成翻修的抗原功能加强版的T酶质已是意味著。CD19抑止原抗原CAR-T 酶质用于疗程B酶质白血病和淋巴瘤医学次测试底下，看出新出新短时间的功能性疾病加剧效果。由于CAR-T/TCR-T核心技练成的优越表现，以及广阔的系统会结构设计同一时间景，从而使其进入了当同一时间十分激烈的医药行业竞技演出者底下与传统的医药业一较颇高极低。

平面图1：目同一时间酶质疗程的几种途径。通过修饰，使较稍长时间亦可体酶质的同种都是排异化学反应失活，同时适用抑止的CAR或TCR反政府它；或借助抑止底物反政府病变自体酶质。在实质底下，活检标本可用来分离TILs并进行导入。大多数情形下，医护人员在接受抑止免疫球酶透析同一时间须要要接受合理的预处理方式，并须行事处置疗程招致的危险功能性。

T酶质和T酶质抗原T酶质是我们肌体酶质免疫的系统会底下更加重要的一类酶质。这类酶质之所以被称做T酶质是因为它们早熟和分化的过程是在胸腺（Thymus）底下启动的。T酶质有一点像我们身体的“检察院巡视组”。它们在肌体内巡逻时，不断地和各种酶质进行“人的关系”沾染，以检查酶质内外应该较稍长时间。而这种沾染和检查工作主要是通过一种称做“T酶质抗原”来进行的。酶质方面和“T酶质抗原”应于的是一类被称做“MHC”（或者在本能被称做HLA）的表面酶。这类酶的功能就是把酶质内外酶分解后的片段显现出新给T酶质。亦可T酶质检查。如果T-酶质见到其底下有相异的酶片段，就意味著对酶质发起猛攻，摧毁相异的酶质。这也就是我们免疫反应如何必须依然保持我们无肺癌生活的主要状况。但肺癌症还是才会经常才会发生。这底下的状况固然很多，也很有用。但总体来讲，肺癌症发生话说明我们的T酶质之前无法控制了辨别肺癌酶质以及摧毁肺癌酶质的技能。而大幅提颇高T酶质的辨别技能的决定功能性就在于改进“T酶质抗原”。从这个取向去思考，就导致了我们刚刚提到的这两种酶质免疫疗程核心技练成：CAR-T和遗传物质重写的T酶质抗原。CAR-T与TCR-T的区别我们可以打一个有趣的暗指。CAR-T是一种“换一头”核心技练成。它把TCR的“一头”同样换成一个抗原的抑止体。这所发就可以让T酶质就在抑止体的指引下同样猛攻肺癌酶质。和CART这种大手笔的改动相比，遗传物质重写的T酶质抗原可以话说只是有趣地“理了理发”。用来“理发”的T-酶质并非任何T酶质。这类T酶质通常才会“侵入”肺癌组织。这话说明他们对肺癌酶质有一定的辨别技能。事实上，我们可以在这类T酶质底下见到对肺癌酶质就其抑止原（Tumor Associated Antigen, TAA）有着抗原辨别技能的T酶质。这类抑止原最主要CEA，Her-2，CD19，gp100, MART-1, MAGA-A3, NY-ESO-1, 等等。这些TAA在各不相同的肺癌症底下都有相对于特殊功能性的强调。因而也已是免疫反应的突袭对象。尽管如此，这些天然（或者通过其他意图开发的）的“抑止肺癌”T酶质的辨别技能常常来得弱，因此不能形成对肺癌酶质的不利于突袭。在这种情形下，可以通过部分遗传物质重写的分析方法来大幅提颇高这些TCR对相应TAA的“依赖功能性”和战斗力。“遗传物质重写的TCR”核心技练成也因此被称做“依赖功能性弱化的TCR”核心技练成（Affinity-Enhanced TCR）。这次《人为-医学》杂志媒体报道的就是由美国马底下兰大学该大学，单县大学该大学和目同一时间免疫疗程的“刚出新道炸子鸡”之一：Adaptimmune公司联合开发的一款“遗传物质重写的TCR”。在重写了几个决定功能性在此之后，这些遗传物质重写的TCR大大大幅提颇高了和一种常见的肺癌症TAA，NY-ESO-1，的依赖功能性。从而可以用来猛攻有NY-ESO-1酒精强调的肺癌症，比如恶功能性肿瘤增生瘤（Multiple Myeloma）。 在这次医学次测试底下，80%的恶功能性肿瘤增生瘤病变有了很好的医学应答。其底下70%的病变降到完全或接近完全应答。平之外无方面求生存期降到了19个年末。这所发的结果可以话说是更加极好振奋的。目同一时间这两种分析方法，发展都来得急剧，但是都不极致核心技练成开发最佳的CAR结构设计即使如此的20年底下CAR的结构设计之前赢得了稍长足的方面（平面图2）。1991年有3个实验室媒体报道了第一代CAR的结构设计。Kuwana等人最先结构上了共约通点抗原，使T酶质不依赖于MHC-I类底物辨别靶酶质。Roberts、Finney和 Lawson 率先结构上了成分CD28或4-1BB共约功能性刺激底物的二代CAR。在医学同一时间仿真底下，适用基于CD28的体内外导入体系，在地球人重制瘤仿真底下 4-1BB比CD28对CAR的解毒更有益于。两种CAR仿真都看出新出新医学同一时间和医学。Long等人的不太意味著学练成研究说明了，基于CD28结构上的CAR加强并加速T酶质心脏病，而基于4-1BB结构上的CAR减慢了T酶质心脏病。我们的学练成研究结果与其结论一致，并且见到CD28内切亦然能传递使现像T酶质终末分化的频率。从这些学练成研究底下得出新的急切的结论并不是话说某个人源内切亦然必然比另一个好，而是话说CD28频率是生产商有效功能性的医学T酶质加工的决定功能性，而4-1BB提升了CAR-T酶质的持久功能性。

平面图2：CAR-T酶质的结构设计。第一代CAR转用了CD3ζ链或十分相似的频率亦然。基于抑止体再定向的T酶质首先由Kuwana结构设计并由Eshhar不断完善。Roberts和Finney首先结构设计了整合CD28或CD137频率亦然的第二代CARs

为了实质性改良CAR的结构设计，许多学练成研究组开始着眼于发展第三代CAR，不仅最主要“频率1”、“频率2”，还最主要了额内外的共约功能性刺激频率。各不相同学练成研究者们用各不相同碳化筹划的学练成研究所得到的第二代CAR和第三代CAR的来得结果是分歧的。不过，新近一代CAR-T能有效功能性控制危险功能性。

透视ACT危险功能性

十多年来，许多ACT医学次测试说明了各类工程化的酶质产品相当确保安全，但有效功能性功能性相对于依赖。即使如此的4年底下，ACT的发生了一场革命功能性变化，话说明了在工程化的T酶质可以在体内大量导入，甚至在某些情形下可以短时间功能性只剩。这彻底的改变了ACT的，尤为话说明了在CAR-T酶质系统会结构设计于肺癌症疗程，但是在看出新出新的同时，伴随有危险功能性。

酶质因子释放综合征（CRS）

CAR-T疗程增生源最显着的危险功能性是CRS。颇相对于其会的T酶质能激起CRS，表现为颇炙热和肌痛，不平衡的极低血压和呼吸心脏病。这是一个出新乎意料的结果，因为在医学同一时间动物仿真底下没有出新现十分相似病因。从CRS观察底下见到一个决定功能性的点，除了预期的现像酶质因子INF-γ内外，IL-6在CART疗程的酶质指数级其会期间也才会急剧提升。CRS意味著同样与另一个危险功能性就其联，即巨噬酶质还原综合征。幸运的是，针对这些致使的CRS，找到到了一种疗程分析方法，系统会结构设计IL-6抗原拮抑止剂tocilizumab来阻塞IL-6的作用。运用于颇相对于其会的CART疗程ALL病变，说明了了IL-6的出新现和tocilizumab对致使CRS的，并且我们观察到了双抗原T酶质延伸抑止体blinatumomab激起的致使CRS有着十分相似的系统会。另一个重要见到是，致使的CRS几乎发生在颇高功能性疾病负荷医护人员一头上。这显然将CAR系统会结构设计于功能性疾病晚期病变一头上，在功能性疾病恶化之同一时间适用CART来杀灭，发生致使CRS有意味著将大大降极低。

关于基因强调危险功能性

T酶质其会可同样随之而来CRS。它不依赖于翻修的T酶质的抑止原抗原，即使CAR是相同的，疗程各不相同的功能性疾病有意味著CRS有意味著和病因也才会有所各不相同。例如在疗程CLL和弥漫大B时CRS过重而疗程ALL时CRS相对于较重。除了CRS，还假定由工程翻修的T酶质的抑止原抗原随之而来的“基因强调”危险功能性。例如溶瘤综合征，它同样是由酶质的裂解而随之而来的。当CARs基因强调于B酶质表面强调的途径如CD19时，才会激起B酶质斜视，这就是一个“基因强调”危险功能性，但却错误的突袭了较稍长时间组织酶质的结果。只要CD19 CAR-T酶质较稍长时间假定，B酶质斜视的情形就不才会改善，因此，B酶质依赖可作为CAR-T短时间的logo。B酶质斜视与CD20抗原单抑止疗程一所发才会致使致使的极低丙种球酶果糖，须要要静脉口服免疫球酶。不像CD20 单抑止 rituximab激起的相对于过重的极低丙种球酶果糖，CAR激起的依然B酶质斜视，静脉口服免疫球酶更加合理。不太意味著报告了透析翻修的T酶质招致关键时刻危险功能性的2个案例，有一例病变接受了HER2-CAR疗程，起码病变接受了基因强调MAGE-A3的TCR-T酶质疗程。在这2个案例底下，之外是因为较稍长时间组织强调这些途径，随之而来急功能性不可逆的心血管危险功能性。所有的基因强调危险功能性之外是由于翻修的T酶质无法区别强调基因强调抑止原的较稍长时间酶质和酶质所致。颇高依赖功能性TCR翻修的T酶质激起的危险功能性意味著与依赖功能性早熟过程有关，因为“非基因强调”的颇高依赖功能性TCR的导致在荷尔蒙必需下将受到受到限制。在结构设计TCR的过程底下，小心筛选颇高依赖功能性的TCRs，并学练成研究其对靶酶之内外的其他抑止原表位的辨别笨拙十分合理。根据仅有媒体报道，透析HLA-A2/MAGE-A3抗原的TCR-T酶质必须导致神经危险功能性。

神经危险功能性

CAR-T疗程白血病才会激起中枢神经系统会病因，这是一个预期之内外且目同一时间尚不清楚的现象。几个学练成研究小组媒体报道，这些病因有着多所发功能性但可自行消退，如中毒者、语言障碍、运动障碍、缄默症和癫痫发作。虽然与全身CRS的发生有些时间上的关联，当然也与CAR-T假定于脑脊液底下就其，但是适用tocilizumab这些病因不才会有改变。这些病因的的系统会与靶组织仍有待说明了。

其他危险功能性

透析还原的T酶质假定激起自身细菌功能性功能性疾病的有意味著。基因强调癌症的ACT疗程可归因于白癜风。透析还原的T酶质导致如皮疹、结肠尘、垂体尘等危险功能性的媒体报道较少。CAR修饰的T酶质并未出新现这些疑虑。透析同种都是T酶质假定抑止体内重制病的潜在有意味著。这意味著才会激起曾接受同种都是胚胎肿瘤重制的病变的担心。幸运的是，从抗原采集已环境温度亦可体来源的T酶质（而不是遗赠），抑止重制物体内病的有意味著才会更加极低。当然有一种分析方法是借助自杀系统会来受到限制危险功能性，如经典的caspase-9 其会强调系统会，或包含特定表面途径如CD20。在成分caspase-9其会系统会下，一种水溶功能性还原剂可应答Caspase系统会随之而来T酶质突变。包含CD20遗传物质修饰的CAR-T酶质，可用单抑止如rituximab来拔除“违规”的酶质。

该领亦然造成了的疑虑

最近实验室学练成研究恰巧在妥善解决在社会科学与工程方面遇到许多考验。上一头我们谈一谈当同一时间造成了的考验。

酶质加工的构成

晚期的酶质疗程主要是透析颇高分化的CD8+T酶质。这些CTL酶质有着很强的酶质危险功能性，但是透析后没有足够的应答技能，除了个别情形内外，注入病变体内的T酶质持久功能性很差。目同一时间普遍同时透析CD4+与CD8+T酶质，很意味著是因为CD4+T酶质提亦可酪氨酸和其他频率以维持透析的CTL的功能和活功能性。另内外，在果蝇底下的学练成研究有时候才会误导处理方式人源T酶质的分析方法。例如，由于受到端粒退化的同样影响，人源T酶质的应答技能有限，在果蝇仿真底下却没有这个特点，而人CD4+酶质比果蝇CD4+酶质有着更强的酶质危险功能性。现在的疑虑是应该须要要借助流式酶质练成或其他的分析方法分离酶质亚群并进行法理培养。CD4+和CD8+T酶质最佳酶质培养必需各不相同，这因为CD4 +和CD8 + T酶质频率转导途径不一所发。此内外，酶质分离法可去除对现像T酶质疗法假定潜在危害的Treg酶质。况且，须要要从透析的T酶质底下去除酶质，对白血病病变而言，这尤为有着考验功能性。然而，在GMP生产商底下有些核心技练成使酶质提纯价格大大增加，如通过流式酶质练成或磁珠分选酶质可使价格急剧增加10000美元甚至更多。

年龄疑虑

与上述疑虑就其，透析恰巧处于什么分化收尾的T酶质最佳？对果蝇和本能的学练成研究结果说明了，naive或底下心知觉酶质是同样的。对只有少量naive T酶质的老年人而言，如何获取这类酶质是个考验，且化疗或其他功能性疾病通常才会实质性放大难度。从我们运用于CD19 抗原CAR-T疗程白血病病变的数据底下说明了，导入技能是预测出新乎意料的最重要的生物学logo。一种分析方法是在全血免疫球酶底下分离底下心知觉或naive T酶质。与此相反，一个更简便粗放的分析方法是适用大量T酶质在特定培养必需下维持naive或底下心改进型知觉酶质的导入。后一种分析方法基于抗原共约功能性刺激频率可以更实质性酶质定向分化的原则上原理。如CD28的功能性刺激可使CD4酶质保持底下心知觉酶质稍长时间，4-1BB可以更实质性CD8底下心知觉酶质的其会。相反ICOS共约功能性刺激底物可以更实质性和平衡Th17酶质的生稍长。借助T酶质的肿瘤所发特功能性是更加有希望的，Wnt频率通路的应答可以促进知觉肿瘤的其会。

应该假定统一的最佳酶质加工？抑或针对各不相同的须要要各不相同的？

CD19 CAR-T疗程B酶质恶功能性看出新出新的极好且出新乎意料的能否出新现在疗程实质瘤病变一头上还未可知。我们见到CAR-T在体内外杀灭极低分化腺肺癌酶质的效率十分相似于白血病。然而，仍然有待实质性相符应该须要要重写酶质组成类改进型或酶质培养必需，用来优化实质瘤病变体内翻修的T酶质的输送和持久功能性。与恶功能性血液功能性疾病的散在分布各不相同，运用于酶质工程的分析方法优化T酶质向实质瘤块输送，如成胶质酶质瘤和胰腺肺癌，意味著才会有所各不相同。已提出新一种分析方法是借助基因强调解决方案，如运用于遗传物质工程的意图，适用各种细胞因子或细胞因子抗原更实质性T酶质向部位富集。其他分析方法最主要对或病变进行预处理方式，如进行恶功能性肿瘤，口服溶瘤载体以及在瘤内同样口服T酶质。

最优的共约应答结构亦然在CD4+和CD8+ T酶质内是一所发的吗？

过往学练成研究说明了各不相同亚群的T酶质培养必需是各不相同的。这就提出新一个疑虑，各不相同免疫球酶亚群的T酶质应该须要要各不相同的频率底物进行反政府呢？为先是妥善解决这个疑虑我们对CD4+和CD8+T酶质胞内区CD28, 4-1BB和ICOS进行了评估。在地球人重制腺肺癌的人源化果蝇底下，我们见到运用于ICOS频率亦然的CD4+ CAR-T酶质更为优越，而CD8+T酶质常则有4-1BB。如此增加酶质提纯的有用度应该能使医学实验受益尚有待实质性相符。此内外，最佳的T酶质亚群分之一和频率底物的结构上在各不相同的微环境底下很意味著才会有差异。比如在一些医学同一时间仿真底下翻修的Th17酶质比Th1酶质更优越。

求生存与毁灭：自杀结构能否向西移动非基因强调激起的危险功能性?

适用翻修的T酶质最大的不相符功能性是借助生物合成核心技练成其会的新近的、弱化的酶质现像应该才会招致意内外的脱靶危险功能性。CAR-T酶质的非基因强调危险功能性和TCR酶质的脱靶危险功能性被格内外关心。有多种分析方法可以加剧这些疑虑。我们见到借助字符CAR的mRNA转染T酶质，受到限制CAR仅在转染T酶质底下强调，对评估出新现的同样危险功能性有希望。当出新现危险功能性化学反应，终止酶质透析，危险功能性才会急剧向西移动。学练成研究人员也提出新了许多其会遗传物质修饰T酶质突变的分析方法。这些分析方法很意味著都才会被整合，以便按须要拔除T酶质，满足严苛的确保安全须要求。

结论

基于恰巧在进行的次测试，强调CARS和TCRS的T酶质之前为最常的商业活动系统会结构设计作好。对冲的资源恰巧推动这个曾因投资不足而被受到限制的领亦然的飞跃。在透析的T酶质底下转用或删掉遗传物质，提亦可了能克服免疫抑制微环境的新近酶质加工，并且最后意味著不须要要适用免疫原位封闭抑止体。ACT先进的遗传物质工程核心技练成的到来，将才会使借助合成生物学原则上原理进行肺癌症、慢功能性感染和自身细菌功能性功能性疾病的疗程赢得显着方面。

注：上述段落来自于网络服务，以及多篇篇名的抄录，在此致谢！

参考文献：

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